ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

Les nouvelles recommandations par rapport à celles diffusées en avril 1997 ont été soulignées

La survenue de nouveaux cas d'effets indésirables cardiaques graves et les résultats d'études électro physiologiques ont récemment conduit l'Agence du Médicament à réévaluer le profil de tolérance du diphémanil méthylsulfate.

Le diphémanil méthylsulfate est un composé atropinique de structure ammonium quaternaire, utilisé chez le nouveau-né prématuré présentant des malaises avec épisodes de bradycardie intenses et répétés attribués à une hyperréflectivité vagale et chez le nourrisson lors de malaises avec bradycardie attribués à une hyperréflectivité vagale.

Le principe actif est fourni par RPR Cooper. Les pharmacies hospitalières préparent et dispensent des préparations hospitalières. La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris (P.C.H.) fabrique et dispense actuellement des comprimés à 2 et 10 mg et mettra prochainement à disposition des formes gélules. Par ailleurs, les officines de ville peuvent s'approvisionner en principe actif pour des préparations magistrales.

Une première enquête nationale de Pharmacovigilance avait mis en évidence un risque de survenue d'effets cardiaques graves en particulier chez les grands prématurés (blocs auriculo-ventriculaires avec ou sans allongement de QT et d'allongements de QT associés ou non à des torsades de pointes) et d'effets indésirables digestifs (ralentissement du transit, distension abdominale).

Une information sur les conditions d'utilisation du diphémanil méthylsulfate a été publiée dans les Archives de Pédiatrie en février 1997 et adressée aux pédiatres par l'Agence du Médicament en avril 1997.

L'enquête de pharmacovigilance a été poursuivie et le bilan réalisé sur les effets indésirables enregistrés depuis la Commission Nationale de janvier 1996, a permis de recenser de nouvelles observations comparables en nature et en sévérité malgré l'utilisation de doses de diphémanil méthylsulfate en moyenne plus faibles et l'absence d'association au cisapride depuis la diffusion de l'information.

De plus, une étude d'électrophysiologie cellulaire du diphémanil méthylsulfate menée sur des fibres de Purkinje de lapin a mis en évidence un allongement concentration-dépendant de la repolarisation cellulaire et des anomalies considérées comme responsables à l'échelon cellulaire de l'initiation de torsades de pointes.

Les observations cliniques et les études électro physiologiques confirment que le diphémanil méthylsulfate est un médicament allongeant l'intervalle QT et susceptible d'induire des torsades de pointes . Néanmoins, en l'absence d'alternative thérapeutique adéquate, compte-tenu du bénéfice escompté, le risque paraît acceptable dans la mesure où le diphémanil méthylsulfate est utilisé dans des conditions précises. Il a donc été décidé de maintenir l'utilisation du diphémanil méthylsulfate dans l'immédiat sous forme de préparations hospitalières et de préparations magistrales et de définir plus précisément les conditions d'utilisation du diphémanil méthylsulfate chez le nouveau-né prématuré par rapport aux recommandations déjà diffusées.

Dans l'attente de précisions concernant la pharmacocinétique et l'efficacité du DIPHEMANIL METHYLSULFATE, il est fortement conseillé d'appliquer toutes les recommandations suivantes :

La prescription de diphémanil méthylsulfate est réservée à l'usage hospitalier aux médecins spécialistes en pédiatrie et exerçant dans un service de pédiatrie .

I - Recommandations d'utilisation du diphémanil méthylsulfate chez le nouveau-né de moins de 45 semaines d'aménorrhée :

• Ce produit est contre-indiqué chez les nouveau-nés d'âge corrigé(1) inférieur à 32 semaines ou d'âge postnatal inférieur à 1 mois. L'existence d'un syndrome occlusif est une contre-indication à l'utilisation du diphémanil méthylsulfate.
• Ce produit doit être prescrit dans l'indication de malaise avec bradycardie répétée avec une fréquence cardiaque inférieure à 80/minutes , après avoir éliminé les autres causes de bradycardie, chez des nouveau-nés d'âge corrigé supérieur ou égal à 32 semaines et d'âge postnatal supérieur à 1 mois.
• La posologie quotidienne initiale recommandée est de 3 à 5 mg/kg/j en 2 prises par 24 heures; on ne dépassera pas habituellement 5 mg/kg/j
• Un enregistrement Holter à visée diagnostique doit être réalisé avant la prescription.
• Un électrocardiogramme avec une dérivation D2 longue et une vitesse de défilement à 50 mm par seconde doit être réalisé avant l'initiation du traitement afin d'éliminer un QT long congénital. Un QT corrigé supérieur à 450 msec est une contre-indication à l'utilisation du diphémanil méthylsulfate (norme proposée par P.J. Schwartz chez le nouveau-né).
• Un électrocardiogramme doit être répété tous les jours pendant 7 jours à partir du début du traitement ainsi qu'après chaque augmentation de dose. Un allongement du QT corrigé au delà de 450 msec ou de plus de 40 msec sous traitement impose l'arrêt du traitement.

(1) âge corrigé : somme de l'âge gestationnal en semaines d'aménorrhée et de l'âge post-natal

II - Recommandations pour l'utilisation du diphémanil méthylsulfate chez le nourrisson âgé de plus de 45 semainesd'aménorrhée :

Pour le nourrisson, les recommandations n'ont pas été modifiées.

Le traitement doit être réservé aux nourrissons présentant une hyper-réflectivité vagale symptomatique. Il ne doit pas être utilisé chez le nourrisson porteur d'une parésie intestinale en raison du risque d'occlusion. La justification de ce traitement médicamenteux n'a pas été démontrée dans la prévention de la mort subite.

• La posologie quotidienne habituellement utilisée est de 5 à 10 mg/kg/j en trois prises par 24 heures.
• Avant l'initiation du traitement, il est conseillé de faire un Holter et un électrocardiogramme avec une vitesse de défilement à 50 mm/seconde.
• Une surveillance attentive de l'électrocardiogramme et en particulier du QT corrigé est recommandée dans les 48 heures qui suivent la mise en route du traitement ou une augmentation de posologie. Un QT corrigé supérieur à 440 msec est une contre-indication à l'utilisation du diphémanil méthylsulfate, il en va de même pour toute augmentation du QT corrigé de plus de 40 msec.

III - Dans tous les cas

• Toute association de médicaments susceptibles d'allonger le QT ou de diminuer le métabolisme ou l'élimination du diphémanil doit être évitée (voir annexe actualisée ci-jointe).
• La liste de ces médicaments à éviter doit être expliquée, remise aux parents et collée dans le carnet de santé de l'enfant.
• Une surveillance des effets digestifs atropiniques est nécessaire.
• Tout effet indésirable doit être déclaré aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
• Tout effet indésirable devrait être l'occasion d'un prélèvement sanguin (1 ml sur tube hépariné) pour dosage de la concentration de diphémanil au moment de la survenue de l'effet indésirable en notant bien la dose administrée, l'heure de la dernière administration et l'horaire du prélèvement.
  Les prélèvements de plasma congelé à - 20°C pourront être adressés pour dosage, par exemple, à Mme E. Rey, service de pharmacologie Hôpital Saint-Vincent-de-Paul -82 avenue Denfert-Rochereau - 75674 Paris Cédex 14.

ANNEXE ACTUALISÉE

I - MÉDICAMENTS CONTRE-INDIQUÉS

avec le diphémanil méthylsulfate

II - MÉDICAMENTS FAISANT L'OBJET D'UNE PRÉCAUTION D'EMPLOI

avec le diphémanil méthylsulfate

CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION : DIPHEMANIL, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE : Diphémanil méthylsulfate.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

• Chez le prématuré d'âge corrigé 32 semaines et de plus d'un mois d'âge post-natal : traitement des bradycardies symptomatiques et répétées (fréquence cardiaque inférieure à 80 battements/min) après élimination des autres causes de bradycardie et après enregistrement électrocardiographique continu des 24 heures (Holter) à visée diagnostique pratiqué avant la mise au traitement.
• Chez le nourrisson : traitement de l'hyperréflectivité vagale symptomatique (malaise vagal) mise en évidence par un enregistrement électrocardiographique continu des 24 heures* (Holter)

*Critères de positivité du Holter chez le nouveau-né et le nourrisson :

• DFI (différence de fréquence instantanée), mesurée sur 10 secondes supérieure à 100 et
• chez le nouveau-né < 1 mois, bradycardie inférieure à 80 /mn
• chez le nourrisson 1- 3 mois, bradycardie inférieure à 70 /mn
• chez le nourrisson 3- 12 mois, bradycardie inférieure à 60 /mn.

Ce traitement doit être utilisé par des pédiatres ayant l'expérience de la pratique et de la lecture du Holter.

4.2 Posologie et mode d'administration

4.2.1. Chez le nouveau-né prématuré (d'âge corrigé 32 semaines et de plus d'un mois d'âge post-natal) :

Un électrocardiogramme comprenant un enregistrement D2 long avec une vitesse de défilement de 50 mm/sec doit être fait :

• avant la mise au traitement (recherche d'un syndrome du QT long congénital),
• tous les jours pendant 7 jours, au début du traitement (recherche d'une augmentation de l'espace QTc),
• à chaque augmentation de dose (recherche d'une augmentation de l'espace QTc).

La posologie est de 3 à 5 mg/kg en deux prises. Cette posologie ne doit pas habituellement être dépassée.

4.2.2. Chez le nourrisson :

Un électrocardiogramme comprenant un enregistrement D2 long avec une vitesse de défilement de 50 mm/sec doit être fait :

• avant la mise au traitement (recherche d'un syndrome du QT long congénital),
• dans les 48 heures suivant le début du traitement ou une augmentation de dose (recherche d'une augmentation de l'espace QTc).

La posologie quotidienne initiale est de 3 à 5 mg/kg à répartir en 3 prises. La posologie quotidienne usuelle est de 5 à 10 mg/kg en 3 prises.

Mode d'administration : La gélule ne doit pas être administrée entière, elle doit être ouverte et son contenu mélangé à l'alimentation (lait, solution orale).Il existe un risque de fausse route des gélules chez l'enfant de moins de 6 ans.

4.3 Contre-indications Le diphémanil ne doit PAS ÊTRE UTILISE dans les cas suivants :

• hypersensibilité à l'un des constituants du produit, syndrome du QT long congénital ou acquis (QTc à 450 msec),
• augmentation du QT de plus de 40 msec sous l'effet du traitement par le diphémanil, - prévention primaire des malaises vagaux,
• association à des médicaments pro-convulsivants (cf 4.5 Interactions), - prématuré d'âge corrigé < 32 semaines ou d'âge post-natal < 1mois
• association à des médicaments susceptibles d'entraîner des allongements du QT et/ou des torsades de pointes (cf 4.5 Interactions),

4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi Mises en garde

• Il est très important de réévaluer régulièrement la prescription.
• Ce médicament est susceptible d'entraîner des effets proarythmiques graves (allongement du QT, torsade de pointes ...) à l'occasion de toute situation pathologique favorisante telle que bradycardie, hypokaliémie, etc.
• Tout incident survenant au cours de la prescription devrait faire l'objet d'un dosage sanguin de diphémanil (1 ml sur tube hépariné, prélever, centrifuger le sang puis congeler le plasma, adresser pour dosage, par exemple au Service de Pharmacologie de l'Hôpital St-Vincent de Paul, Paris) en notant la dose reçue, l'heure de la dernière prise et celle du prélèvement, ainsi que les éventuelles associations thérapeutiques.
• Ce médicament doit être évité chez les nourrissons présentant une parésie intestinale. Toute constipation doit être dépistée et si nécessaire, traitée.
• L'association avec des médicaments ayant des effets de type cholinergique ou anticholinergique devrait être évitée. Si cette association doit être prescrite, la prise des deux médicaments doit être espacée d'une heure. La prise de diphémanil doit suivre celle du cholinergique.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUÉES

• en raison du risque d'allongement du QT et donc de torsades de pointes, notamment :
  Cisapride, Erythromycine, Amphotéricine B, Cotrimoxazole, Chloroquine, Quinine, Halofantrine, Amantadine, Pentamidine, Anti-histaminiques H1 (astémizole, terfénadine, mizolastine), Diurétiques hypokaliémiants, Neuroleptiques (sultopride, dropéridol, thioridézine, chlorpromazine), anti-dépresseurs tricycliques, inhibiteur de la recapture de la sérotonine, Anti-arythmiques de classe 1 (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), Anti-arythmiques de classe 3 (amiodarone, sotalol), Bépridil
• en raison du risque pro-convulsivant, notamment : antihistaminiques H1atropiniques, antitussifs dérivés de la codéine, anesthésiques locaux, dérivés des terpènes, camphre, vasoconstricteurs oraux et nasaux

ASSOCIATION FAISANT L'OBJET D'UNE PRÉCAUTION D'EMPLOI

en raison du risque de diminution du métabolisme du diphémanil méthylsulfate et donc de survenue de troubles du rythme ou d'effets pro-convulsivants, notamment : macrolides (josamycine, etc) sauf spiramycine, antifongiques azolés (miconazole, etc), cimétidine - Surveiller l'électrocardiogramme.

4.8 Effets indésirables

Effets digestifs de type atropinique, constipation, ballonnement abdominal, occlusion intestinale. Mydriase pouvant s'accompagner de troubles de l'accommodation. Troubles du sommeil, hyperexcitabilité, convulsions. Bradycardie, troubles de la conduction (BAV) avec ou sans allongement du QT, allongements du QT sans ou avec torsade de pointes pouvant entraîner le décès.

4.9 Surdosage

Toxicité cardiaque : bloc auriculoventriculaire, allongement du QT pouvant s'accompagner de torsades de pointes.Eliminer le produit non absorbé (lavage gastrique). Mettre en place une surveillance continue de l'électrocardiogramme pendant 24 heures pour dépister la survenue d'effets proarythmiques. Si nécessaire, entraînement électrosystolique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES PARASYMPATHOLYTIQUE (C: Appareil cardio-vasculaire)

5.1 Propriétés pharmacodynamiques :

Le diphémanil méthylsulfate est un ammonium quaternaire parasympatholytique (anti-muscarinique). Il agit par inhibition compétitive de l'acétylcholine au niveau des terminaisons post-ganglionnaires du système nerveux parasympathique. Il en résulte une blocage partiel de la transmission nerveuse destinée aux fibres lisses, aux glandes sécrétoires du tube digestif, aux ganglions intra-muraux de l'intestin.Le diphémanil possède des effets de type anti-arythmique de classe III pur, entraînant des anomalies de la repolarisation (post-dépolarisation précoce) pouvant aboutir à des torsades de pointes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques :

Chez l'adulte, après administration orale, l'absorption est lente. Le pic plasmatique est atteint 2 à 4 heures après. Le volume de distribution apparent est de 212 ± 71 l/kg. Le diphémanil ne passe pas la barrière cérébro-méningée. Il est peu métabolisé. La demi-vie d'élimination est d'environ 8,35 ± 2,2 h. La clairance rénale est de 0,36 l/h/kg. L'élimination est urinaire (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active).

Chez l'enfant, des données de pharmacocinétique très limitées sont disponibles.

Chez le nouveau-né, la Cmax est de 27,2 ± 15,4 µg/l pour une dose moyenne de 3 mg/kg. Le Tmax est d'environ 4 heures. Le volume de distribution apparent est de 207,7 ± 159,0 l/kg.

Chez le nourrisson, la Cmax est de 28,0 ± 17,6 µg/l et le volume de distribution apparent de 130 ± 67,7 l/kg.

5.3 Données de sécurité précliniques :

Le diphémanil n'a fait l'objet ni d'études de génotoxicité ni de carcinogénicité.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.3 Précautions particulières de conservation : A conserver à température ambiante.

7. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Prescription réservée à l'usage hospitalier aux médecins spécialistes en pédiatrie et exerçant dans un service de pédiatrie.