ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

Annexe 1 :  Evolution du nombre de traitements entre 2007 et 2011 par génération

• Evolution du nombre de traitements entre 2007 et 2011 par génération (11/01/2013)  (216 ko)

^[1] A.Gompel, J. Conard. Thromboses veineuses et oestroprogestatifs de troisième génération. Sang Thrombose Vaisseaux, Volume 10, Numéro 7, 399-403, Septembre 1998.

^[2] World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. The Lancet. 1995; 346.

^[3] Jick et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components.  The Lancet.  1995; 346.

^[4] Bloemenkamp et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen . The Lancet.  1995; 346.

^[5] PhWP Assessment reports - The Netherlands (2009 to 2011).

^[6] PhWP Summary Assessment report May 2011; Lines to take EMA octobre 2011.

^[7] Points d’information 2011 et 2012 – Contraceptifs oraux estroprogestatifs et risque de thrombose veineuse.

^[8] Final report CHCs and the risk of cardiovascular disease endpoints – October 2011.

^[9] Background document for Joint Meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee – Novembre 2011.

^[10] Communications sur le site de la FDA 31 Mai 2011 - 26 Septembre 2011 - 10 Avril 2012.

^[11] Compte-rendu du Groupe de Travail ANSM du 16 avril 2012 sur les COC.

^[12] Contraceptifs oraux combinés et risque de thrombose veineuse : prescription des pilules de 2e génération contenant du lévonorgestrel en première intention - Point d'information -1er octobre 2012 

^[13] Communication agence canadienne – 5 décembre 2011.

^[14] Sidney et al. Recent CHCs and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception 2012.

Données de base du risque (présentes dans les RCP)

Risque d’ATEV chez les femmes

Le risque existe chez toutes les femmes qu’elles soient ou non sous COC. Il augmente lors de la prise de COC, mais davantage sous COC de troisième génération et sous COC dit de quatrième génération contenant de la drospirénone. Le risque sous COC est toujours inférieur à celui qu’encourt la femme enceinte.

Femmes en bonne santé, d’âge compris entre 15 et 44 ans, ne prenant pas de pilule oestroprogestative : 5 à 10 cas d’accident thrombo-embolique veineux pour 100 000 années-femmes.

Femmes prenant une pilule oestroprogestative dite « de deuxième génération » type Minidril® contenant moins de 50 µg d’éthinylestradiol associé à du lévonorgestrel : 20 cas pour 100 000 années-femmes d’utilisation

Femmes prenant une pilule oestroprogestative dite de « troisième génération » type Méliane® contenant au moins 20 µg d’éthinylestradiol, associé au désogestrel ou au gestodène : 40 cas pour 100 000 années-femmes d’utilisation.

Femmes prenant une pilule oestroprogestative dite de « quatrième génération » comme Yasmin® contenant  30 µg d’éthinylestradiol, associé au drospirénone : risque équivalent à celui de la pilule de troisième génération

Données qui permettent à partir des chiffres d’ATEV de calculer le risque de décès

Les ATEV se compliquent dans 1 à 2 % des cas d'embolie pulmonaire (EP) avec évolution fatale (ces données chiffrées sont celles de la littérature pour l'ensemble des ATEV et ne sont pas spécifiques des ATEV sous CO donc sur majorent le risque d'évolution grave). L’estimation du nombre de décès par embolie pulmonaire est basée sur les données d’un article du Lancet de 1999^[1]  qui est une estimation toutes causes et toutes populations confondues et n’est pas spécifique de la contraception orale. Elle ne tient pas compte de l’évolution des techniques de diagnostic et de prise en charge qui ont sans doute contribué à diminuer le risque lié aux accidents veineux thrombo-emboliques. Elle ne tient pas compte non plus des autres facteurs de risque en particulier liés à l’âge et au terrain. C’est toutefois celle qui continue à faire référence.

Calcul du risque dans la population française

Cette extrapolation est faite pour 5 millions de femmes qui est le nombre estimé de femmes prenant une CO en France pour l’année 2012. En 2012, sur la base des données de vente GERS, la moitié prenait une pilule de deuxième génération et la moitié une pilule de troisième ou quatrième génération.

Les données sont comparées à ce qui est attendu chez 5 millions de femmes qui ne prendraient pas de COC.

chez 5 millions de femmes sans COC

250 à 500 cas d'ATEV par an
2 à 10 cas de décès par embolie pulmonaire d'évolution fatale

chez 5 millions de femmes sous COC , en prenant en compte le fait que 50 % sont sous COC de deuxième génération et 50 % sous COC de troisième génération ou quatrième génération (pour une approche péjorative, le risque de toutes les pilules dites de quatrième génération a été considérée comme identique à celui des pilules de troisième génération alors que le sur risque n’est identifié que pour les pilules contenant de la drospirénone).

Pour les 5 millions de femmes sous CO :
Au total 1500 cas d’ATEV par an
15 à 30 cas de décès par embolie pulmonaire par an.

Détail du calcul

500 cas d’ATEV soit 5 à 10 cas de décès par embolie pulmonaire pour les 2,5 millions de femmes sous COC de deuxième génération
1000 cas d’ATEV soit 10 à 20 cas de décès par embolie pulmonaire pour les 2,5 millions de femmes sous COC de troisième ou quatrième  génération.

Le sur-risque d’ATEV lié à la prise des COC de troisième ou quatrième génération par rapport à des femmes qui seraient sous COC de deuxième génération est de 500 cas d’ATEV et de 5 à 10 cas d’EP d’évolution fatale.

^{[1]  Rosendaal. Venous thrombosis : a multicausal disease. The Lancet. Vol 353. n°9159, April 1999.}

^{Anderson et all. A population-based perspective of the hospital incidence and case fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arc Intern Med – Vol 151, May 1991}

 Rationnel

Le risque thromboembolique veineux sous contraceptifs oraux combinés est rare mais grave. En 2011, l’Agence Européenne du Médicament (EMA) a réévalué le rapport bénéficie/risque* des COC de 3^ème  génération et des COC  dits de 4^eme  génération contenant de la drospirénone, les conclusions de cette réévaluation ont donné lieu à un point d’information de l’ANSM en date du 1^er  octobre 2012.
 Le rapport bénéfice/risque des COC reste positif quelle que soit leur composition, à condition de respecter les contre-indications et les précautions d’emploi. C’est pourquoi, Il est essentiel, en prescrivant une contraception oestroprogestative, quelle qu’elle soit, de ne pas ignorer l’augmentation du risque thromboembolique veineux ainsi que la présence de facteurs de risque cardio-vasculaire associés pour lesquels une contraception oestroprogestative est contre-indiquée.

*Sur-risque thromboembolique veineux :

• pour les femmes non utilisatrices de pilules: l’incidence d'un accident thromboembolique veineux est d’environ 5 à 10 cas par an pour 100 000 femmes. Elle augmente à 60 cas pour 100 000 femmes au cours de la grossesse
• pour les pilules à base de lévonorgestrel (2ème génération) : l’incidence d'un accident thromboembolique veineux est d’environ 20 cas par an pour 100 000 femmes
• pour les pilules à base de désogestrel ou de gestodène (3ème génération) ou à base de drospirénone  : l’incidence d'un accident thromboembolique veineux est d’environ 40 cas par an pour 100 000 femmes

Dans 1 à 2 % des cas, les accidents thromboemboliques veineux sont d'évolution fatale

Mention à faire figurer sur les publicités relatives aux contraceptifs combinés

Rappel : les libellés proposés devront être mis à jour en cas de modification de l’Autorisation de Mise sur le Marché afin de respecter les dispositions de l’AMM en vigueur.

Quel que soit le COC, ainsi que pour Nuvaring et Evra :

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes et précautions d’emploi)

Pour les COC de 3ème génération et ceux contenant de la drospirénone, il convient d’ajouter au paragraphe précédent, la phrase suivante :

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes). Ce sur risque est environ deux fois plus élevé pour les COC [de 3^ème  génération ou contenant de la DROSPIRENONE], par rapport à ceux de 2^ème  génération contenant du lévonorgestrel "

Cas particuliers

• STEDIRIL 2ème Gé [EE 50µg + norgestrel 500µg] COC

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes). Le risque d'accident thrombo-embolique pour Stédiril est plus élevé par rapport aux contraceptifs estroprogestatifs contenant une dose plus faible d'éthinyl-estradiol".

• BELARA 3^ème  Gé [EE 30µg + chlormadinone2000µg] COC
• TRIELLA 1^ère  Gé [EE 35µg + noréthistérone 500 puis 750 puis 1000µg] COC

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes). Les effets de cette association estroprogestative sur ce risque par rapport aux autres contraceptifs hormonaux combinés ne sont pas connus ".

• QLAIRA [valérate d’estradiol + dienogest 5 paliers de doses] COC
• ZOELY [17ßestradiol 1500µg + nomégestrol acétate 2500µg] COC

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (incluant [ndlr - nom de la spécialité à adapter]: QLAIRA ou ZOELY) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes). Les effets de cette association estroprogestative sur ce risque par rapport aux autres contraceptifs hormonaux combinés ne sont pas encore connus ".

• NUVARING [EE 2700µg + etonogestrel 11700µg] anneau vaginal

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes)". Cette mise en garde s’applique également à NUVARING dont les effets sur ce risque par rapport aux autres contraceptifs hormonaux combinés ne sont pas encore connus.

• EVRA [EE 600 µg + norelgestromine 6000µg] patch transdermique

"L’utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. (cf. 4.4 mises en gardes). Des données épidémiologiques suggèrent que le risque thrombo-embolique  avec EVRA est 1.5 fois plus élevé qu’avec un COC contenant du lévonorgestrel ".

Présentation de la mention

Lors de la présentation d’un COC dans tous les supports publicitaires, la mention adéquate telle que précitée devra être libellée dans son intégralité, sans renvoi en bas de page, en taille de caractère suffisante pour attirer l'attention du destinataire, c'est-à-dire dans une taille de caractère équivalente à celle des slogans ou exergues.

La seule dérogation à ce principe concerne les supports publicitaires objets de taille réduite (disques de grossesse, stylo ou objet équivalent), à condition qu’ils ne présentent aucun slogan ou exergue.